孟德尔随机化这位“大神”再次在生信领域掀起波澜！四川大学华西医院的李为民教授与弗吉尼亚大学医学院基因组学中心的杨耀华教授团队携手合作，利用非靶向代谢组学技术，通过公开的GWAS数据和双样本孟德尔随机化分析，成功揭示了代谢物与七种癌症风险之间的因果关系，荣登SCI医学顶刊！令人震惊的是，他们仅通过1图3表就精准呈现了研究的核心内容和重大发现。这种简洁而高效的方式，再次展现了孟德尔随机化分析方法的独特魅力和强大功能。

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l题目：血浆代谢物与七种癌症的风险：欧洲后裔中的双样本孟德尔随机化研究

l杂志：BMC Medicine

l影响因子：IF=9.3

l发表时间：2024年3月

研究背景

癌症是人类死亡的第二大原因，尽管已经确定了多种与癌症风险相关的遗传、生活方式和环境因素，但这些因素不能完全解释癌症的病因，且它们之间的相互作用使推断潜在因果关系变得复杂。近年来，代谢失调被认为是癌症的一个标志，循环代谢物与癌症发展之间的关联受到了广泛关注。然而，目前的研究主要集中在少数代谢物上，并受到传统流行病学研究中常见的限制，如样本量小、潜在混杂因素和反向因果关系。为了克服这些局限性，本文利用非靶向代谢组学技术和GWAS数据，开展一项双样本MR分析，揭示血浆代谢物与七种癌症风险之间的潜在因果关系。    

数据来源

表1 欧洲血统个体癌症全基因组关联研究（GWAS）信息

研究思路

主要运用孟德尔随机化分析（MR），选择血浆代谢物水平作为暴露量，癌症风险作为结果，利用与代谢物显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量。通过构建MR模型，估计代谢物与癌症风险之间的因果关系，并严格检验工具变量的有效性。同时，实施一系列下游分析以评估潜在偏差和共同遗传因素。对于显著相关的代谢物，进一步进行多变量孟德尔随机化分析（MVMR），以确定独立影响癌症风险的代谢物，从而深入探索代谢物与癌症风险之间的潜在因果关系。研究流程如图1所示。    

图1 研究总体设计和流程

主要结果

1. 血浆代谢物与多种癌症风险之间存在潜在的因果关系

Bonferroni校正后，利用MR分析发现了94个显著的相关性，涉及7种癌症和66种代谢物（图2）。其中，45种代谢物与特定癌症风险相关（表2，表格太大仅展示部分内容，全图请获取全文查看），21种与多种癌症风险相关（表3，表格太大仅展示部分内容，全图请获取全文查看）。表明血浆代谢物与多种癌症风险之间存在潜在的因果关系。    

图2 MR估计值在每种癌症类型中与bonferroni校正的P<0.05显著相关    

2. 仅与特定癌症风险相关的代谢物

与7种癌症有因果关系的45种代谢物中，CMPF对乳腺癌风险贡献最大，P-16:0/20:4对结直肠癌风险影响最大，20:4n6对肺癌风险影响显著。同时，某些代谢物如4-胍基丁酸盐与睾丸生殖细胞癌风险相关，而3,7-二甲基尿酸盐等则对乳腺癌等癌症具有保护作用（表2，图2）。

表2 使用IVW方法对与特定癌症类型的风险显著相关的代谢物进行MR结果

3. 与多种癌症风险相关的代谢物

剩余的21种代谢物中，有1种与5种癌症风险相关，4种与3种癌症风险相关，16种与2种癌症风险相关。其中，未注明的代谢物X-21，410与多数癌症风险显著相关，既有促进作用也有降低风险的作用。16种与2种癌症相关的代谢物中，11种与结直肠癌和肺癌风险均相关，且均为促进作用。其中，邻甲基儿茶酚硫酸盐的相关性最强。另外，4种代谢物与前列腺癌和肾细胞癌相关，具有预防作用。4-乙烯基苯酚硫酸盐的保护作用最显著（图2，表3）。    

表3 使用IVW方法检测与一种以上癌症风险显著相关的代谢物的MR结果

4. 揭示可能与癌症风险直接相关且与其他代谢物无关的代谢物

为了揭示可能与癌症风险直接相关且与其他代谢物无关的代谢物，接下来进行了MVMR分析。共发现21种代谢物在MVMR P < 0.05时与癌症风险独立相关，其中7种与乳腺癌风险相关，5种与结直肠癌风险相关，2种与肺癌风险相关，3种与卵巢癌风险相关，3种与前列腺癌风险相关，1种与睾丸生殖细胞癌风险相关（表4）。

表4 在MVMR分析中仍然显著的21个关联

文章小结

文章通过系统性的MR分析，发现了66种血浆代谢物与7种癌症风险之间的假定因果关系。这0实验1图3表的研究成果不仅解释了癌症与代谢物之间的神秘联系，更为癌症风险评估和预防提供了新的方向。MR分析，一个思路简单、容易复现的研究方法，掌握它，或许就能打开通往一区顶刊的大门！别再犹豫了！戳戳下方的二维码，立即与小谷取得联系，一同探索MR分析的无限可能！

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